关键相互作用揭示了SARS-CoV-2蛋白的强度

美国能源部SLAC国家加速实验室的科学家们最近见证了SARS-CoV-2病毒蛋白Mpro切断感染者体内一种名为NEMO的保护性蛋白质的时刻。如果没有NEMO，免疫系统对不断增加的病毒载量或新感染的反应就会变慢。

将来自SLAC斯坦福同步辐射光源(SSRL)的强x射线汇集到蛋白质复合体的结晶样本上，揭示了Mpro是如何在分子水平上攻击NEMO的，因为它破坏了NEMO帮助我们免疫系统交流的主要功能。
SLAC和斯坦福大学教授、共同资深作者Soichi Wakatsuki说:“我们发现，病毒蛋白质在NEMO中切割就像锋利的剪刀在薄纸上剪切一样容易。”“想象一下，当我们体内的优质蛋白质开始被切割成碎片时，会发生什么糟糕的事情。”
来自SSRL的图像显示了NEMO切口的确切位置，并提供了SARS-CoV-2 Mpro与人类蛋白质结合的第一个结构。

“如果你能屏蔽Mpro与NEMO绑定的站点，你就能阻止这种切割反复发生，”SSRL的首席科学家和合著者Irimpan Mathews说。“停止Mpro可以减缓病毒侵入人体的速度。解决晶体结构揭示了Mpro的结合位点，这是阻止该蛋白质的第一步。”

NEMO是人体免疫系统保护性炎症反应的重要组成部分;当它被切断时，会帮助病毒逃避先天免疫反应。研究人员说，德国机构的研究人员进行的另一项研究发现，Mpro作用导致的NEMO丢失可能导致某些脑细胞损伤，导致在COVID-19患者中观察到的神经系统症状。

SLAC科学家、共同第一作者米哈伊尔·阿里·哈米迪说:“NEMO和Mpro的晶体结构为我们提供了目标，以开发阻止这些切割发生的治疗方法。”“虽然目前的抗病毒药物可以靶向Mpro，但观察Mpro如何攻击NEMO的分子细节将帮助我们在未来开发新的治疗方法，因为Mpro会发生突变。”

为了预测Mpro与NEMO结合的效果，研究人员使用了橡树岭领导力计算设施的Summit超级计算机，将分子动力学模拟与五个机器学习模型相结合。通过量子化学，他们发现与其他主要冠状病毒相比，Mpro在SARS-CoV-2中可能具有最高的结合亲和力。

“通过一套计算方法，我们能够预测NEMO和Mpro之间最强的结合点，”共同第一作者、ORNL科学家Erica Prates说。“我们认为，在这些热点的高结合亲和力有助于解释病毒在人类中的高适应性。”
Wakatsuki说，今后，生物医学行业可以利用这项研究来帮助研制更好的抑制剂药物，并了解Mpro如何影响其他蛋白质。

“尼莫只是冰山一角，”他补充道。“我们现在可以研究感染期间体内许多其他蛋白质被Mpro切割时会发生什么。”

更多的信息在线

引用:M. A. Hameedi等，自然通讯，2022年9月8日(10.1038 / s41467 - 022 - 32922 - 9）