全球合作伙伴“狡猾的计划”为负担得起，可获得的口服抗病毒药物

该联盟的战略是创建一个人工智能驱动的结构支持的抗病毒平台(ASAP)，使用先进的结构生物学、片段筛选、人工智能和机器学习等前沿技术，以及世界上最大的分布式计算平台Folding@home上的计算化学，以建立一个健壮和开放获取的抗病毒发现管道。
ASAP联盟是真正的全球性的，有来自美国东西海岸的积极贡献者，包括纽约，斯坦福，帕洛阿尔托，西雅图，日内瓦-瑞士，特拉维夫-以色列，牛津-英国和巴西。它是由美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)资助的9个全球大流行病原体抗病毒药物发现中心(AViDD)之一，是大流行抗病毒计划(APP)的一部分。所有AViDD中心都将开展新病毒靶点的识别和验证研究，着眼于识别直接抑制病毒靶点的小分子和生物疗法。随着候选药物的确定和评估，如效力和广度，最有前途的将进入后期临床前开发。
ASAP是建立在2020年3月开始的COVID登月计划的成功基础上的。它迅速确定了针对SARS-CoV-2病毒主要蛋白酶的强效抗病毒药物，目前这些药物正在接受威康信托/ COVID-19治疗加速器资助的临床前项目。“登月计划”公开共享的开放科学数据还有助于确定日本盐野木制药公司开发的另一种有前途的COVID-19治疗方法。PostEra首席科学官、COVID Moonshot的创始人之一Alpha Lee博士说:“Moonshot的快速进展展示了人工智能驱动的药物设计的力量。”“我们的算法生成具有优化性能的分子，可以在实验室中快速制造和测试，并帮助我们选择最重要的实验。尽快会让事情更上一层楼。”李博士是ASAP的领导者之一。
推动ASAP中心的两名英国合作者向Labmate介绍了他们的角色——Lizbé牛津大学药物发现中心(CMD)的团队负责人Koekemoer和英国国家同步加速器钻石光源的高级光束科学家Daren Fearon。
Lizbé解释说，ASAP项目是在牛津大学药物发现中心(CMD)成立后不久进行的，该中心包括了旧的牛津结构基因组联盟(SGC)和几个小型研究机构(srf)。“SGC在创建我们所说的目标使能包(TEPs)方面有很多经验，这是一个针对蛋白质的知识包，允许它们的快速生化和化学探索和特性。我们在开发tep方面的经验自然适合ASAP这样的项目。”
在项目的早期阶段，团队正在花时间了解不同的病毒，它们是如何工作的，并了解它们的抗病毒特性。这些知识被用来制定如何针对这些病毒的假设，而不是只是在黑暗中冒险。Lizbé和牛津大学的团队利用这些见解来确定产生哪些蛋白质用于进一步的研究。

这是真正的科学行动，对现实生活中的问题产生影响

“这是应用科学，而不仅仅是理论。这很令人兴奋，因为我们可以使用很多高水平的技术，比如Diamond的同步加速器。这真的是科学在行动，我们将改变现实生活中的问题，”Lizbé评论道。
CMD有4个小型研究设施(SRF)，它们驱动项目的不同部分，包括蛋白质生产、分析开发、结晶和捕获我们的中心数据库SCARAB和电子笔记本(ELN)中的所有数据。“我们会尽快列出一系列蛋白质目标。我协调晶体学SRF，我的团队为ASAP中心正在进行的各种项目优化结晶条件，并将它们传递给Diamond，在XChem束线上进行碎片筛选。”
“但我需要明确的是，这不是我的团队在做的工作。埃莉诺·威廉姆斯博士协调蛋白质生产SRF，是我们工作的实际起点。她的团队采用初始目标列表，设计和克隆具有不同边界和标签的表达式结构。我们从这些不同的结构中产生蛋白质，看看哪个表达可溶性蛋白质。我们使用最好的(或有效的)蛋白质来生产大量的蛋白质，这些蛋白质将用于结晶试验或分析(由Oleg Fedorov博士在生化和生物物理SRF完成)。对于结晶，我们将尝试现有的任何文献条件，并平行设置有尽可能多的粗筛(筛选结晶条件，包括广泛的ph值和试剂)的结晶托盘。所有得到的晶体都被送到光束线，我们将围绕最有希望的晶体优化结晶条件。Lizbé补充道。“由Brian Marsden教授和Tamas Szommer博士管理的研究信息学SRF一直在后台积极跟踪我们的数据。”
CMD团队试图满足的晶体标准是:
可重复性结晶条件
o sbs格式的3镜头中景瑞士版，下降体积为100-600 nl
o明确定义的低温保护程序
o基于peg的结晶缓冲液和室温结晶优先
•晶体尺寸和坚固性
o在收获和高溶剂浓度时能容忍操作
•一致x射线衍射
o理想情况下< 2.5 Å分辨率
•合适的晶体包装
o有能力将化合物浸泡到感兴趣的地点
一旦他们想出了结晶方案，他们将把方案和蛋白质转移到钻石团队，他们将设置晶体托盘进行XChem筛选。

我们正在以一种非常不同的方式进行药物研发——公开而不是秘密。

ASAP将瞄准病毒式家庭，同时也会瞄准那些在历史上被市场忽视的家庭。最初的重点将是冠状病毒(导致当前的COVID-19大流行以及早期的SARS和MERS流行病)，并将致力于解决黄病毒(导致登革热和寨卡等大型地方病，由于气候变化，它们的媒介将不可避免地进入美国)和小核糖核酸病毒(导致脊髓灰质炎等毁灭性疾病)。
Daren Fearon在ASAP中的角色是负责结构生物学核心的合作研究员。他的责任是确保他们能够尽快提供片段筛选结果，并充分发挥将高通量束线完全集成到开放科学和药物发现项目中的潜力。“我们正在以一种非常不同的方式进行药物研发。我们试图完全公开，而不是秘密。“登月计划”表明，传统的药物研发途径对大流行不起作用。公开的工作使我们能够在我们认为相关的所有目标上进行科学研究，不管未来有什么潜在的利润。特别是那些被西方世界忽视的更被忽视的靶点——在西方世界，药物研发还没有彻底完成，因为传统的大型制药公司无法收回研究成本。”
由于Daren和Lizbé在登月计划中非常活跃，他们热衷于参与ASAP项目，并分享他们在数据收集、结构生物学和快速研究数百种晶体方面的经验。“我们在第一次ASAP会议上花了很多时间讨论从Moonshot中学到的东西，因为我们的合作者从来没有见过一个有这么多蛋白质结构的项目，”Daren解释说，Moonshot的最大优势是它可以使用钻石同步加速器和XChem束线进行碎片筛选，这是现在一个成熟的强大的早期药物发现方法。获得XChem ASAP项目的全部费用作为拨款的一部分，因此合作者可以在需要时进入光束线。这是非常罕见的，因为它可能成为行业的瓶颈。
“很少有制药公司能像我们这样接触到我们的光束，所以在Moonshot项目中，我们希望能够把数字推得比以往类似项目高得多。我们之前的工作使新软件和方法的开发成为可能，并加快了对结果的访问速度——以前从未以这种类型的数字公开分享过，”Daren解释说。“‘月球计划’是一种非常有机的合作，人们只是志愿工作，我们很快发现，如果人们愿意一起工作，不关心谁得到荣誉，你能做的事情是惊人的——特别是当你不受保密、知识产权或法律限制的约束时。”
ASAP的重点是利用该技术快速生产出有效的化合物。Diamond的工作主要是进行片段筛选，但也为10种不同病毒的不同蛋白靶点的hit-to-lead开发提供结构生物学支持，并优化临床前候选蛋白。

如果我们能在抗病毒药物上取得成功，我们也能在抗菌药物上取得成功

虽然ASAP是做抗病毒药物研发，但他们正在发展的技术和科学可以应用于任何东西。CMD是巩固这一发现渠道目标的重要组成部分。如果我们能在抗病毒药物上做到这一点，我们也能在抗菌药物上做到这一点;或者任何其他类型的药物发现过程都是必要的。”Lizbe补充道。
整个过程的不同之处在于，所有的ASAP片段筛选结果将立即公开，以帮助刺激其他药物的发现工作。目标是利用人工智能和其他计算方法，加速从片段到临床前候选的过程。
该项目最初的重点是让所有必要的人员、技术和流程到位，使团队能够在未来几年承担他们预期的大量工作。然而，通过使用Diamond的XChem项目的几个温暖前景，他们已经能够快速启动。他们已经筛选了9个不同的SARS-CoV-2靶点，并开始收集更多数据向公众发布。他们希望在年底前对新目标进行更多的片段筛选。
“我认为，‘Moonshot’计划的真正成功之一是，其他人开始使用我们的数据来产生临床候选人，并在一个历来非常隐秘的领域分享结果。我们对所有产品都采取开放科学的方法。对于ASAP，结果将尽可能接近实时，以实现从生产到领先的过程。这听起来有点疯狂，但世界各地的人们真的很想分享他们的知识，一起来解决这些问题，他们愿意放弃时间和资源来研究化合物。达伦总结道。
尽早解决方案的主要目标是准备全球可获得的低成本治疗方法，并有可能迅速进入临床试验，以确保在未来发生任何大流行时公平获得所有人。ASAP合作伙伴包括钻石光源(英国);PostEra(美国);纪念斯隆-凯特琳癌症中心(美国);魏茨曼科学研究所(以色列);Medchemica(英国);西奈山(美国);斯坦福大学医学院(美国);Fred Hutchinson癌症中心(美国)和被忽视疾病药物行动(全球)，以及一个由科学家和工业界合作者组成的庞大全球网络。

更多关于ASAP及其任务的细节可以在http://asapdiscovery.org上找到
药物发现中心- CMD见:https://www.cmd.ox.ac.uk/platforms。
钻石光源- XChem: https://www.diamond.ac.uk/Instruments/Mx/Fragment-Screening.html